Monday 22 October 2012

Κληρονομικός Μη Πολυποδιασικός Ορθο-κολικός Καρκίνος Του Παχέος Εντέρου Κείμενο


ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο κληρονομικός μη πολυποδιασικός ορθο-κολικός καρκίνος του παχέος εντέρου (HNPCC) συνιστά το 2-5% του συνόλου των καρκίνων του παχέος εντέρου που απαντάται στο γενικό πληθυσμό.
Μεταφέρεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, παρουσιάζεται σε μικρότερη ηλικία στο γενικό πληθυσμό απ’ότι ο σποραδικός Ο-Κ καρκίνος και χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως και άλλων καρκίνων, όπως του καρκίνου του ενδομητρίου και σε μικρότερο βαθμό του καρκίνου των ωοθηκών, του λεπτού εντέρου, του ήπατος και των χοληφόρων, του παγκρέατος, των νεφρών, του προστάτου, του εγκεφάλου και του δέρματος.
Ο HNPCC διακρίνεται στον οικογενή ορθο-κολικό καρκίνο ή σύνδρομο Lynch I και στο σύνδρομο Lynch II δηλαδή  HNPCC που συνοδεύεται και από άλλους καρκίνους του γαστρεντερικού και του αναπαραγωγικού συστήματος.
Το σύνδρομο Lynch έλαβε την ονομασία από τον Η.Τ. Lynch το 1966, ο οποίος μαζί με συνεργάτες του περιέγραψε την παρουσία πολλών καρκίνων (του παχέος εντέρου, του στομάχου και του ενδομητρίου) σε δύο μεγάλες οικογένειες και έλαβε την ονομασία του οικογενούς καρκινικού συνδρόμου. Οι συγγραφείς το μετονόμασαν αργότερα  σε σύνδρομο Lynch και οι καταστάσεις αυτές σήμερον ονομάζονται κληρονομικός μη πολυποδιασικός ορθο-κολικός καρκίνος του παχέος εντέρου (HNPCC).
Προτού η μοριακή γενετική ανάλυση καταστεί διαθέσιμη το 1990, η λήψη του οικογενειακού ιστορικού αποτελούσε την βάση, προκειμένου να καθορισθεί ο κίνδυνος αναπτύξεως Ο-Κ καρκίνου του παχέος εντέρου. Σήμερα είναι γνωστόν ότι ο αυξημένος κίνδυνος του καρκίνου αυτού οφείλεται στη μεταβίβαση μεταλλάξεων, οι οποίες αποδομούν τον μηχανισμό της αυτόματης επιδιόρθωσης λαθών του DNA.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Ο βασικός παράγων της παθήσεως αυτής οφείλεται σε κληρονομούμενη μετάλλαξη ενός από τα γονίδια επιδιορθώσεως λανθασμένου συνδυασμού βάσεων DNA κατά την αντιγραφή του.
Τα γονίδια αυτά (DNA mismatch repair genedMMR’) παράγουν  πρωτεϊνες οι οποίες ταυτοποιούν και διορθώνουν κακοσυνδυασμένες αλληλουχίες, που συμβαίνουν κατά την φάση αντιγραφής του DNA. Στον HNPCC η μετάλλαξη που αδρανοποιεί ένα ΜΜR γονίδιο οδηγεί στη συσσώρευση κυτταρικών μεταλλάξεων, αυξάνοντας έτσι σε μεγάλο βαθμό την πιθανότητα κακοήθους μεταμορφώσεως και καρκίνου. Μέχρι τώρα έχουν αναγνωρισθεί 7 διακριτά ΜΜR γονίδια που συνοδεύουν τον HNPCC και όλα εμπλέκονται στον μηχανισμό dMMR.
Οι μεταλλάξεις των hLMH1 και hLMH2 γονιδίων ευθύνονται για το 70% των ΜΜR μεταλλάξεων στον HNPCC, ενώ ποσοστό 10% αφορούν μετάλλαξη του hMSH6 γονιδίου. Τα γονίδια τα υπεύθυνα για τα υπόλοιπα 20-25% των περιπτώσεων δεν έχουν ακόμη ανακαλυφθεί . (Πίνακας 1)
Οι γενετικές μεταλλάξεις συχνά κληρονομούνται, αλλά μπορεί να προκύψουν αυτογενώς ή de novo σε νέα γενεά. Η μεταβίβαση γίνεται κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα, που σημαίνει ότι 50% των απογόνων των προσβεβλημένων ατόμων κληρονομούν ένα μεταλλαγμένο αλλήλιο του γονιδίου.
Παρά την απουσία πολυποδιάσεως στη νόσο, πιστεύεται ότι η ανάπτυξη καρκίνου προέρχεται από προϋπάρχοντα αδενώματα. Τα προσβεβλημένα από τη νόσο άτομα έχουν την τάση να αναπτύσσουν σε νεαρή ηλικία επίπεδα αδενώματα, εντοπιζόμενα στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου.
Οι ασθενείς με σύνδρομο Lynch αναπτύσσουν αδενώματα με την ίδια συχνότητα όπως οι ασθενείς στο γενικό πληθυσμό. Όμως, αδενώματα των πασχόντων από το σύνδρομο Lynch είναι πιθανότερο να εξελιχθούν σε καρκίνο και μάλιστα με ταχύτερο ρυθμό (σε 2-3 χρόνια) απ’ ότι σε ασθενείς με σποραδικά αδενώματα (8-10 χρόνια).
H ανάπτυξη σύγχρονων (μεσοδιάστημα διάγνωσης 6 μήνες) και μετάχρονων (μεσοδιάστημα διάγνωσης > 6 μήνες) Ο-Κ καρκίνων είναι συχνότερη σε άτομα με HNPCC.
Ένα άτομο με HNPCC μετάλλαξη, που δεν υποβάλλεται σε μερική ή ολική κολεκτομή, αφού ο πρώτος όγκος διαγνωσθεί ως κακοήθης, ο κίνδυνος αναπτύξεως μετάχρονου καρκίνου είναι 30-40% σε 10 χρόνια και 50% σε 15 χρόνια. Στο γενικό πληθυσμό ο κίνδυνος είναι 3%  σε 10 χρόνια και 5% σε 15 χρόνια αντιστοίχως.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ / ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ
Αν και τα άτομα που κληρονομούν το HNPCC γονίδιο δεν αναπτύσσουν όλα καρκίνο, εν τούτοις διαδράμουν τη ζωή τους με κίνδυνο αναπτύξεως καρκίνου που ανέρχεται σε 70-80%. Από αυτούς τα 2/3 των καρκίνων εντοπίζονται στο εγγύτερο της αριστερής κολικής καμπής τμήμα του παχέος εντέρου. Κατά προσέγγιση σε 45% των προσβαλλομένων ατόμων, πολλαπλοί, σύγχρονοι ή μετάχρονοι, Ο-Κ καρκίνοι αναπτύσσονται μέσα σε 10 χρόνια.
Άλλοι καρκίνοι που συνδέονται με το σύνδρομο του HNPCC περιλαμβάνουν:

Καρκίνο ενδομητρίου: Ο κίνδυνος καρκίνου μέχρι την ηλικία των 70 ετών ανέρχεται σε 30-40%. Ο μ.ο. ηλικίας κατά τη διάγνωση είναι τα 46 έτη. Το ήμισυ των ασθενών με Ο-Κ καρκίνο και καρκίνο ενδομητρίου πρωτοπαρουσιάζονται με καρκίνο του ενδομητρίου.

Καρκίνο ωοθηκών: Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου μέχρι την ηλικία των 70 ετών είναι 9-12%. Ο μ.ο.ηλικίας κατά την διάγνωση είναι 42.5 ετών. Κατά προσέγγιση 30% των όγκων αυτών παρουσιάζονται πριν την ηλικία των 40 ετών.

Καρκίνο στομάχου: Ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου στομάχου είναι 13% εφ’όρου ζωής (υψηλότερος στους Ασιάτες). Ο μ.ο.ηλικίας κατά τη διάγνωση είναι 56 ετών. Η συνηθέστερη μορφή ιστολογικώς είναι ο εντερικού τύπου αδενοκαρκίνος στομάχου, ιδιαίτερα στις ασιατικές χώρες (Ιαπωνία, Κορέα και Κίνα).

Καρκίνο ουροθηλίου: Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου είναι 4-10% εφ’όρου ζωής. Αναπτύσσεται κυρίως  στη νεφρική πύελο και τον ουρητήρα (μεταβατικό επιθήλιο ανωτέρου ουροποιητικού).

Καρκίνο λεπτού εντέρου: Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου είναι 1-3% εφ’όρου ζωής. Συμβαίνει συχνότερα στο 12/λο και τη νήστιδα.

Γλοιοβλάστωμα: Ο κίνδυνος ανάπτυξής του είναι 1-4% εφ’όρου ζωής. Επίσης, είναι γνωστό σαν σύνδρομο του Τurcot που είναι μία συνιστώσα του HNPCC συνδρόμου.
Άλλες κακοήθειες: λάρυγγος, μαστού προστάτη, ήπατος και χοληφόρων, παγκρέατος και αιμοποιητικού συστήματος αναφέρονται σε ασθενείς με HNPCC. (Πίνακας 2)

Σύνδρομο Turcot: Άλλοτε εθεωρείτο ιδιαίτερη συνιστώσα της FAP. Το σύνδρομο χαρακτηρίζεται κλινικώς από πολλαπλά αδενώματα του παχέος εντέρου και πρωτοπαθείς όγκους του εγκεφάλου. Το 1995 ο Hamilton έδειξε ότι ο συνδυασμός μπορεί να καταλήγει ή είναι το αποτέλεσμα δύο διακριτών γενετικών αλλαγών: της μετάλλαξης του APC γονιδίου, το οποίο αντιπροσωπεύει 2/3 των περιπτώσεων και είναι υπεύθυνο για την νόσο FAP, και της μετάλλαξης του MMR γονιδίου PMS2 ή MLH1, το οποίο αντιπροσωπεύει το 1/3 των περιπτώσεων. To μυελοβλάστωμα είναι συνηθέστερο με APC μεταλλάξεις, ενώ το γλοιοβλάστωμα είναι συνηθέστερο με ΜΜR γονιδιακές μεταλλάξεις.

Σύνδρομο Μuir-Torre:  Οφείλεται σε μετάλλαξη του MSH2 και MLH1 ΜΜR γονιδίου και θεωρείται συνιστώσα του HNPCC. Ευθύνεται για λιγότερο από 1% των περιπτώσεων HNPCC και χαρακτηρίζεται από τους τυπικούς χαρακτήρες του  HNPCC και από όγκους των σμηγματογόνων αδένων και κερατοακανθώματα.

ΗΛΙΚΙΑ
O HNPCC  παρατηρείται σε μικρότερες ηλικίες απ’ότι ο σποραδικός ορθο-κολικός καρκίνος στο γενικό πληθυσμό. Ο μ.ο. ηλικίας ενάρξεως του πολύποδος είναι στο τέλος της 2ης και στις αρχές της 3ης δεκαετίας της ζωής. Ο αντίστοιχος χρόνος έναρξης του καρκίνου είναι η ηλικία των 44 ετών, σε άτομα τα οποία πληρούν τα κριτήρια του Amsterdam  συγκριτικά με την ηλικία των 60-65 ετών του σποραδικού καρκίνου στον γενικό πληθυσμό.

ΦΥΛΗ
To σύνδρομο  Lynch δεν έχει ειδική προδιάθεση. Όμως , από εθνικής απόψεως έχουν παρατηρηθεί ειδικές μεταλλάξεις στους Σουηδούς και τους Φινλανδούς. Ο Ο-Κ καρκίνος είναι ιδιαίτερα συχνός στους Εβραίους Ασκενάζι, πιθανόν συχνότερος από οποιαδήποτε εθνική ομάδα παγκοσμίως. Αν και κανένα  από τα HNPCC ή FAP είναι συχνότερα στους Εβραίους Ασκενάζι απ’ότι στο γενικό πληθυσμό, όμως αμφότερα έχουν μία συσχέτιση με τη κληρονομικότητα της εθνικής αυτής υποομάδος.
Μία ειδική μετάλλαξη του MHS2 γονιδίου, G1906K, ανευρίσκεται σε 2-3% όλων των ορθο-κολικών καρκίνων των Εβραίων Ασκενάζι, ηλικίας <60 ετών. Επίσης, 1/3 των ατόμων της υποομάδος αυτής που ανταποκρίνονται στα κριτήρια της γενετικής δοκιμασίας του HNPCC έχουν αυτή τη μετάλλαξη, η οποία είναι σπάνια στο γενικό πληθυσμό.
Σε άτομα στα οποία διαγνώσκεται Ο-Κ καρκίνος σε ηλικία ≤40 ετών, 7% των ατόμων έχουν βρεθεί να μεταφέρουν τη μετάλλαξη. Αντίστροφα, μετάλλαξη ανευρίσκεται σε λιγότερους από 1% των Εβραίων Ασκενάζι, στους οποίους ο Ο-Κ καρκίνος διαγνώσκεται μετά την ηλικία των 60 ετών. 
Αντίθετα από τις Αμερικανικές και Ευρωπαϊκές αναφορές, ο γαστρικός καρκίνος είναι συχνότερος στους ασιατικούς πληθυσμούς απ’ότι ο καρκίνος του ενδομητρίου.

ΦΥΛΟ
Ο HNPCC είναι εξ ίσου συχνός στους άνδρες και τις γυναίκες. Όμως, ο καρκίνος της μήτρας και των ωοθηκών είναι συχνότερος στις γυναίκες με  HNPCC.

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ
Η συχνότητα του HNPCC στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι 2-5% ή 7.500 νέες περιπτώσεις ετησίως. Διεθνώς, παρατηρούνται μεγάλες γεωγραφικές διαφορές στη συχνότητα του HNPCC.

ΙΣΤΟΡΙΚΟ-ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η διάγνωση του συνδρόμου Lynch αφορά 3 στάδια και περιλαμβάνει: Ανασκόπηση του οικογενειακού καρκινικού ιστορικού, ογκολογικές και γενετικές εξετάσεις.
Ένας σημαντικός αριθμός ασθενών που διαγνώσκεται με Ο-Κ καρκίνο έχουν οικογενειακό ιστορικό της νόσου, Όμως, οι περισσότεροι ασθενείς δεν έχουν κανένα από τα γνωστά σύνδρομα Ο-Κ καρκίνου. Όταν υπάρχει υποψία HNPCC ή άλλου οικογενειακού ιστορικού καρκινικού συνδρόμου, θα πρέπει να συντάσσεται το γενεαλογικό δένδρο του ασθενούς.
Όταν αναλύεται το γενεαλογικό δένδρο, το οικογενειακό μέγεθος είναι σημαντικός παράγων. Π.χ μία μικρή οικογένεια με δύο περιπτώσεις Ο-Κ καρκίνου μεταξύ 1ου βαθμού συγγενών είναι περισσότερο πιθανόν να έχουν HNPCC απ’ότι μία μεγάλη οικογενειακή ομάδα με δύο περιπτώσεις παρόμοιας διάγνωσης. Οι ασθενείς πρέπει να ερωτώνται για γνωστό ιστορικό πολυπόδων ή καρκίνου σε άλλα οικογενειακά μέλη, καθώς επίσης και για άλλα νεοπλάσματα.
Τα ακόλουθα ευρήματα εκ του ιστορικού θα πρέπει να εγείρουν την υποψία του HNPCC:

- Πολλαπλές περιπτώσεις Ο-Κ καρκίνου ή μεγάλος αριθμός αδενωματωδών πολυπόδων διαγνωσθέντων σε διαφορετικές γενεές.

- Πάσχοντα άτομα, ηλικίας <50 ετών.

- Συνδυασμός όγκων άλλων οργάνων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lynch.

- Σύγχρονοι ή μετάχρονοι όγκοι σε ένα άτομο.

ΟΔΗΓΙΕΣ
Το 1990 σε συνέδριο στο Άμστερνταμ, η διεθνής ομάδα συνεργασίας επί του θέματος, πρώτη, πρότεινε τα κλινικά κριτήρια αναγνώρισης των υψηλού κινδύνου ασθενών να αναπτύξουν HNPCC. Tα κριτήρια αυτά είναι γνωστά ως Amsterdam criteria I ή ICG και θέτουν σαν προϋπόθεση τη λήψη ενός λεπτομερούς οικογενειακού ιστορικού Ο-Κ καρκίνου, το οποίο περιλαμβάνει τον αριθμό των προσβεβλημένων ασθενών, τον βαθμό συγγενείας και την ηλικία των ασθενών κατά το χρόνο της διαγνώσεως. (Πίνακας 3)
Το 1999 τα κριτήρια αναθεωρήθηκαν προκειμένου να περιλάβουν και εξωεντερικούς καρκίνους και είναι γνωστά ως Amsterdam ctriteria II. (Πίνακας 4)
Λιγότερο αυστηρά κριτήρια , όπως τα Bethesda criteria καθιερώθηκαν το 1997. Τα κριτήρια αυτά περιέλαβαν και τη δοκιμασία μικροδορυφορικής αστάθειας στα ιστολογικά παρασκευάσματα του Ο-Κ καρκίνου προκειμένου να αναγνωρισθούν οικογένειες που έχουν dMMR μετάλλαξη. (Πίνακας 5)
Τα κριτήρια Bethesda μπορεί να είναι πιό ευαίσθητα από τα κριτήρια Amsterdam (Ι και ΙΙ), αλλά δεν είναι διαγνωστικά του HNPCC, επειδή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) παρατηρείται και σε 15% των σποραδικών Ο-Κ καρκίνων. Οι ασθενείς αυτοί πρέπει να υποβληθούν σε ανάλυση DNA προς επιβεβαίωση. Κριτήρια  προς παραπομπή για γενετική συμβουλή έχουν επίσης αναπτυχθεί. (Πίνακας 6) Στις περιπτώσεις που ο ασθενής αρνείται γενετικό έλεγχο ή ο έλεγχος δεν είναι διαθέσιμος ή δεν προσφέρει πληροφορίες, τότε ο ασθενής θα πρέπει να τίθεται υπό ενδοσκοπική παρακολούθηση.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

Παρά τον όρο ΗNPCC, που υπονοεί απουσία πολυπόδων, στη πραγματικότητα οι πάσχοντες ασθενείς έχουν πολύποδες, αλλά ο αριθμός των πολυπόδων τείνει να είναι <100. Ο αριθμός είναι συνήθως μεγαλύτερος σε άλλες μορφές κληρονομικού καρκίνου. Ο σχηματισμός πολυπόδων αρχίζει στο τέλος της 2ης και στην αρχή της 3ης δεκαετίας της ζωής.
Αν και οι καρκίνοι είναι ασυμπτωματικοί στα αρχικά στάδια, τα ακόλουθα σημεία και συμπτώματα μπορεί να αναπτυχθούν. (Πίνακας 7)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

΄Οταν μία οικογένεια πληροί τα κριτήρια Amsterdam ή Bethesda, ενδείκνυται η ιστολογική εξέταση του όγκου, ακόμη και των παλαιότερα εξαχθέντων, αρκετά χρόνια πριν. Οι εξετάσεις περιλαμβάνουν ανοσοϊστοχημικές εξετάσεις, εξέταση για μικροδορυφορική αστάθεια και DNA ανάλυση.

Ανοσοϊστοχημεία (ImmunohistochemistryIHC’)
Η ανοσοϊστοχημεία  χρησιμοποιεί στο σύνδρομο Lynch μονοκλωνικά αντισώματα προκειμένου να διαπιστωθεί ποιές πρωτεϊνες είναι παρούσες στους ιστούς (MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2). Η απουσία των πρωτεϊνών υποδηλοί μετάλλαξη στα γονίδια που παράγει εκάστη. (Πίνακας 8)

Ανάλυση μικροδορυφορικής αστάθειας (Microsattelite instabilityMSI’)
Eίναι το χαρακτηριστικό γνώρισμα του ελαττωματικού DNA MMR γονιδίου. Η MSI είναι ένα φαινόμενο, που περιγράφηκε το πρώτον το 1993 και που βρέθηκε στο DNA των κυττάρων του Ο-Κ καρκίνου, αλλά όχι και στα γύρω του όγκου φυσιολογικά επιθηλιακά κύτταρα, των ατόμων με MMR μεταλλάξεις. Χαρακτηρίζεται δε από επεκτάσεις ή συρρικνώσεις μικρών επαναλαμβανομένων  αλληλουχιών, που δημιουργούνται από την παρεμβολή ή εξάλειψη των επαναλαμβανομένων μονάδων (DNA περιοχές με επαναλαμβανόμενους τύπους ζευγών νουκλεοτιδικών βάσεων).
Περισσότερα από 90% των HNPCC όγκων (αδενωμάτων και καρκίνων) και 15% των σποραδικών Ο-Κ καρκίνων παρουσιάζουν MSI. Η εξέταση αυτή χρησιμοποιείται για να αποκαλυφθεί ανεπάρκεια του DNA MMR μηχανισμού, που διορθώνει βλάβες που συμβαίνουν κατά την διάρκεια της DNA αντιγραφής.
Η παρουσία MSI δείχνει παρακώλυση στην αντιγραφή του DNA και στην επιδιόρθωση του συστήματος, το οποίο μπορεί να προκαλείται από μεταλλάξεις των MMR γονιδίων.
Ένα τυποποιημένο panel 5 δεικτών (D2S123, D5S346, D17S250, BAT25, BAT26 και BAT40 προς αύξηση της ευαισθησίας) χρησιμοποιείται στην εξέταση, η οποία ταξινομείται ως MSI-high (MSH-H), εάν ≥2 δείκτες ή τουλάχιστον 30% των δεικτών δείχνουν αστάθεια και  MSI-low (MSH-L), εάν ένας δείκτης είναι (+) ή <30% των δεικτών δείχνουν αστάθεια. Όγκοι χωρίς θετικούς δείκτες αναφέρονται ότι έχουν μικροδορυφορική σταθερότητα (MSS).
Αν και οι μικροδορυφορικές περιοχές εντοπίζονται σε μη κωδικοποιημένες περιοχές του γωνιδιώματος, μερικές εντοπίζονται σε κωδικοποιημένες περιοχές, που ενέχονται στη ρύθμιση της αναπτύξεως (πχ TGF-β υποδοχέας τύπου ΙΙ) και της απόπτωσης (πχ ΒΑΧ). Οι μεταλλαγές στα σπουδαία ρυθμιστικά αυτά γονίδια πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνες για τον επιταχυνόμενο ρυθμό της κακοήθους μεταπλασίας που παρατηρείται στον HNPCC.
H MSI ανάλυση έχει 93% ευαισθησία στην αποκάλυψη MMR ανεπάρκειας σε φορείς ΜΜR μεταλλάξεως. Όμως, η εξέταση αυτή δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να προβλέψουμε ποιά MMR γονίδια φιλοξενούν μεταλλάξεις.

Γενετικός έλεγχος
Ο γενετικός έλεγχος  μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση ΜΜR μεταλλάξεων. Όμως, ο έλεγχος αυτός είναι υψηλού κόστους και χρονοβόρος. Συνεπώς οι ερευνητές έχουν προτείνει τεχνικές αναγνωρίσεως καταλλήλων υποψηφίων δηλαδή ασθενών με καρκίνο που είναι πιθανόν να είναι HNPCC φορείς. Tα κριτήρια Amsterdam είναι χρήσιμα, αλλά δεν αναγνωρίζουν >30% των δυνητικών φορέων του συνδρόμου Lynch.
Οι ερευνητές έχουν συνδυάσει τις MSI και IHC εξετάσεις για τον γονιδιακό έλεγχο  της έκφρασης του DNA MMR γονιδιακού μηχανισμού. Κατ’ αυτό το τρόπο ανεγνώρισαν  32% επί πλέον φορείς του συνδρόμου Lynch, που θα είχαν διαφύγει διαφορετικά στον  έλεγχο. Τρεχόντως, η στρατηγική αυτή του συνδυασμού των δύο τεχνικών είναι η πλέον προχωρημένη μέθοδος αναγνωρίσεως των καταλλήλων υποψηφίων προς γενετικό έλεγχο για σύνδρομο Lynch. Το επόμενο βήμα θα ήταν να κάνουμε μία εξέταση αίματος για την αξιολόγηση γενετικής μεταλλάξεως του HNPCC ή συνδρόμου Lynch.
Ο γενετικός έλεγχος δεν είναι αναγκαίος για να εδραιωθεί η διάγνωση του HNPCC ή  συνδρόμου Lynch και δεν παρέχει οριστική διάγνωση. Η απόφαση να προχωρήσει κανείς σε γενετικό έλεγχο είναι πολύπλοκος.
Γενικά γενετικός έλεγχος θα πρέπει να προτείνεται όταν υπάρχει κλινική υποψία του HNPCC, δηλαδή όταν πληρούνται τα κλινικά κριτήρια. Είναι γενικώς αποδεκτό ότι ασθενείς που πληρούν τα  κριτήρια Amsterdam ή Bethesda είναι υποψηφίοι για έλεγχο.
Οι νέες οδηγίες συνιστούν MSI ή IHC ανάλυση των όγκων σε υψηλού κινδύνου προσβεβλημένους ασθενείς, ως την προτιμότερη αρχική διαγνωστική προσέγγιση, ακολουθούμενη από γενετικό έλεγχο για hMLH1 και hMSH2 μεταλλάξεις, για εκείνους τους ασθενείς με MSI-H όγκους ή όγκους με απώλεια της εκφράσεως ενός από τα MMR γονιδιακά προϊόντα. Γενετικός έλεγχος για hΜSΗ6 μεταλλάξεις θα πρέπει να προγραμματισθεί μόνον για όγκους ΜSΙ-Η.
Άμεσος γενετικός έλεγχος χωρίς MSI ή IHC ανάλυση παραμένει για υψηλού κινδύνου άτομα, εάν δεν υπάρχει δυνατότητα ιστικού ελέγχου ή εάν υπάρχει ισχυρή υποψία  HNPCC και ο MSI / IHC έλεγχος αποκαλύπτει  MSI-L, MSS ή φυσιολογική έκφραση των hMLH1 και  hMSH2 γονιδίων.

Τα οφέλη από τον γενετικό έλεγχο περιλαμβάνουν:

- Ακριβέστερη εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου. Εάν αναγνωρισθεί μετάλλαξη, ο γενετικός έλεγχος και η έγκαιρη διαγνωστική μελέτη για καρκίνο προσφέρουν πολλά στον ασθενή και σε άλλα υψηλού κινδύνου μέλη της οικογένειας.

- Κλειστή παρακολούθηση και αντιμετώπιση σε ασθενείς με αναγνωρισμένες μεταλλάξεις.

- Ασθενείς με αρνητικά αποτελέσματα ελέγχου μπορεί να αποφύγουν τα ανωτέρω συνιστώμενα μέτρα, τα οποία κρίνονται σχολαστικά, υψηλού κόστους και χρονοβόρα. Στη περίπτωση αυτή ακολουθούν τα γενικά μέτρα και τις οδηγίες τις συνιστώμενες από τις αντικαρκινικές εταιρείες για το γενικό πληθυσμό.

- Ο γενετικός έλεγχος δεν συνεπάγεται κανένα κίνδυνο εκτός από το συνήθη κίνδυνο μίας αιμοληψίας.

ΒRAF έλεγχος
Ο έλεγχος της V600E  μεταλλάξεως στο BRAF γονίδιο βοηθά στη διάκριση μεταξύ  του HNPCC και του σποραδικού Ο-Κ καρκίνου. Η σποραδική απώλεια της MLH1 πρωτεϊνικής εκφράσεως μπορεί να προέλθει από υπερμεθυλίωση του MLH1 γονιδίου. Συνεπώς οι όγκοι που δείχνουν απώλεια της MLH1 πρωτεϊνης, αλλά όχι  BRAF-V600E μεταλλάξεις ούτε υπερμεθυλίωση, δεν συνδέονται με HNPCC ή σύνδρομο Lynch.

Θέματα που σχετίζονται με το γενετικό έλεγχο είναι τα ακόλουθα:

- Ο γενετικός έλεγχος ασχέτως των αποτελεσμάτων είναι δύσκολο συναισθηματικά έργο. πχ ένας κατά τα άλλα υγιής έφηβος μπορεί να προβληματισθεί (ανησυχήσει) μαθαίνοντας ότι είναι φορέας γονιδίου με μεγάλη πιθανότητα να αναπτύξει καρκίνο. Η πληροφορία αυτή μπορεί να διακινδυνεύσει διαπροσωπικές σχέσεις, εκπαιδευτικά σχέδια και στόχους σταδιοδρομίας.

- Άπαξ επιβεβαιωθεί η ύπαρξη του HNPCC συνδρόμου οι συνιστώμενες οδηγίες παρακολουθήσεως και αντιμετωπίσεως μέσα στα πλαίσια των γενετικών συμβουλών θα πρέπει να επεκταθούν σε όλους τους 1ου και 2ου βαθμού συγγενείς.

- Για άτομα με μεταλλάξεις, το πρόγραμμα αντικαρκινικού ελέγχου και προλήψεως μπορεί να μην καλυφθεί από τον ασφαλιστικό πάροχο υγείας.

- Διακρίσεις από μέρους του εργοδότου ή του ασφαλιστικού πάροχου υγείας είναι πιθανές.

- Πληροφορίες γύρω από το πάσχον άτομο δεν θα πρέπει να παρέχονται πουθενά εκτός μετά από έγγραφη συγκατάθεση του ιδίου του πάσχοντος.

ΔΥΣΚΟΛΙΕΣ ΣΤΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ HNPCC
Εάν η οικογένεια του ασθενούς δεν εκπληρώνει τα κριτήρια Amsterdam, αλλά υπάρχουν 2 όγκοι ( MMS φαινοτύπου) τότε εφαρμόζεται το πρωτόκολλο παρακολουθήσεως του συνδρόμου Lynch. Το πρόγραμμα ενάρξεως και παρακολουθήσεως των ασθενών αυτών είναι το ίδιο με το Ολλανδικό πρωτόκολλο παρακολουθήσεως των φορέων του MMR γονιδίου μετάλλαξης.
Εάν η οικογένεια του ασθενούς είναι υψηλού κινδύνου και η μετάλλαξη του ειδικού γονιδίου δεν έχει ταυτοποιηθεί ακόμη, το αρνητικό γενετικό αποτέλεσμα δεν σημαίνει ότι ο ασθενής δεν ευρίσκεται σε κίνδυνο για HNPCC. Ο ασθενής θεωρείται ακόμη σε κίνδυνο, εάν το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, ο ιστολογικός και ο γενετικός έλεγχος δείχνουν  HNPCC, ακόμη και όταν ο γενετικός έλεγχος δεν αναγνωρίζει την γονιδιακή μετάλλαξη.
Οι ερευνητές έχουν ανακαλύψει μόνον 7 γονιδιακές μεταλλάξεις που είναι γνωστές ότι προκαλούν HNPCC, αλλά πιστεύεται ότι παραμένουν και άλλες να αποκαλυφθούν. (Πίνακας 1)
Ένα σημαντικό πρόβλημα που θα πρέπει να λυθεί, είναι η μη συμμόρφωση  του ασθενούς στις συνιστώμενες διαγνωστικές διαδικασίες  λόγω φοβίας ή/και άρνησης  του ασθενούς, καθώς επίσης και λόγω κοινωνικο-οικονομικών και μορφωτικών εμποδίων.
Εάν μία οικογένεια δεν εκπληροί τα κριτήρια Bethesda δεν απαιτείται ειδική ανάλυση για το σύνδρομο Lynch. Αυτό όμως δεν αποκλείει ένα γενετικό παράγοντα στην ανάπτυξη Ο-Κ καρκίνου σε μία οικογένεια. Για το λόγο αυτό τα κριτήρια παραπομπής για γενετικό έλεγχο ή συμβουλή πρέπει να είναι ευρύτερα των κριτηρίων Bethesda.
Επίσης, δεν είναι ξεκάθαρο, προτού μία οικογένεια παραπεμφθεί και το οικογενειακό και ιατρικό ιστορικό αναλυθεί, εάν η οικογένεια ανταποκρίνεται στα κριτήρια αυτά. Άτομα  με 1ου βαθμού συγγενείς με Ο-Κ καρκίνο έχουν αυξημένο σχετικό κίνδυνο ανάπτυξης Ο-Κ καρκίνου συγκριτικά με τον υπάρχοντα κίνδυνο στο γενικό πληθυσμό, αλλά ο αθροιστικός κίνδυνος δεν είναι μεγαλύτερος από 10%.
Εάν ο 1ου βαθμού συγγενής διαγνωσθεί πριν την ηλικία των 45 ετών ή εάν ένα άτομο έχει δύο 1ου βαθμού συγγενείς με Ο-Κ καρκίνο, ο κίνδυνος αυξάνεται στο 4πλούν ή εξαπλούν.

Για τους λόγους αυτούς ενδείκνυται κολονοσκόπηση κάθε 5 χρόνια από την ηλικία των 45-50 ετών. Όμως, διάφορες αμερικανικές επιστημονικές εταιρείες (American Gastroenterological Association, American Cancer Society, Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer) συνιστούν κολονοσκόπηση κάθε 5 χρόνια από την ηλικία των 40 ετών ή 10 χρόνια πριν τη διάγνωση, εάν ένα άτομο έχει 2 ή περισσότερους 1ου βαθμού συγγενείς με Ο-Κ καρκίνο ή ένα άτομο 1ου βαθμού συγγένειας με Ο-Κ καρκίνο ή αδενωματώδη πολύποδα διαγνωσθέντα σε ηλικία <60 ετών.

ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ
Κύριες ενδείξεις:

- Άτομα με γενετικές ΜΜR μεταλλάξεις.

- Άτομα των οποίων οι πάσχοντες συγγενείς δεν είναι διαθέσιμοι για γενετικό έλεγχο.

- Συγγενείς σε δυνητικό κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο, αλλά αρνούνται γενετικό έλεγχο.

- Ασυμπτωματικά άτομα, σε δυνητικό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου, για τα οποία ο γενετικός έλεγχος κρίνεται απρόσφορος (πχ οικογενειακά μέλη με MSI-H όγκους και μη διαφωτιστική εξέταση MMR γονιδίου).

Ο σκοπός του διαγνωστικού ελέγχου σε αυτές τις περιπτώσεις είναι η αποκάλυψη ασυμπτωματικών ασθενών, η ανίχνευση πρωϊμων σταδίων καρκίνου και η μείωση της συχνότητας του καρκίνου μέσω της έγκαιρης αναγνωρίσεως και αφαιρέσεως προκαρκινικών αδενωμάτων. Διάφορες μελέτες έδειξαν ότι, ο προσεκτικός έλεγχος υψηλού κινδύνου ασυμπτωματικών ασθενών αποκαλύπτει καρκίνο σε πρώϊμα στάδια, καθώς και προχωρημένα αδενώματα, παρέχοντας έτσι μία έμεση απόδειξη της αποτελεσματικότητας της προσυμπτωματικής διαγνώσεως των περιπτώσεων αυτών.

Β.Υ.  ΔΙΠΛΗΣ ΑΝΤΙΘΕΣΕΩΣ
Η εξέταση αυτή έχει το πλεονέκτημα της απεικονίσεως ολόκληρου του παχέος εντέρου. Όμως υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η εξέταση αυτή δεν είναι απολύτως ακριβής στην αποκάλυψη μικρών πολυπόδων και πρώϊμων καρκίνων και θεωρείται κατώτερου επιπέδου μίας λεπτομερούς εξετάσεως μέσα στο πλαίσιο του πρωτοκόλλου παρακολουθήσεως των ασθενών με HNPCC.
Σε μία προσχεδιασμένη μελέτη συγκρίσεως ΒΥ διπλής αντιθέσεως και κολονοσκοπήσεως, ο ΒΥ απώλεσε διαγνωστικά 52% των πολυπόδων μεγέθους <1cm. Eάν o BY είναι το μόνο μέσο στη διάθεση μας για διάγνωση ή παρακολούθηση,  τότε θα πρέπει να συνδυασθεί με εύκαμπτη σιγμοειδοσκόπηση. Η χρήση της τελευταίας επιτρέπει έλεγχο της ορθοσιγμοειδικής περιοχής, την οποία ο ΒΥ, μπορεί να μην απεικονίσει καλώς λόγω επικαλύψεως ή υπερεπιθέσεως των εντερικών ελίκων. Βλάβες αποκαλυπτόμενες στο ΒΥ επιβάλλουν κολονοσκοπική αξιολόγηση. 

ΕΥΚΑΜΠΤΗ ΣΙΓΜΟΕΙΔΟΣΚΟΠΗΣΗ
Δεν είναι ιδιαίτερα ευαίσθητη εξέταση σε άτομα με HNPCC μεταλλάξεις, επειδή τα 2/3 των ασθενών με HNPCC αναπτύσσουν όγκους στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου, προσιόντως δηλαδή της αριστερής κολικής καμπής. Έτσι η εξέταση αυτή θα πρέπει να συνδυάζεται τουλάχιστον με ΒΥ στους ασθενείς με HNPCC, οσάκις διερευνώνται.

ΚΟΛΟΝΟΣΚΟΠΗΣΗ
Σύμφωνα με τις τρέχουσες οδηγίες της ACS (American Cancer Society) η κολονοσκόπηση θα πρέπει να αρχίζει σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό στην ηλικία των 20-25 ετών ή 5-10 χρόνια ενωρίτερον της διαγνώσεως του Ο-Κ καρκίνου στην οικογένεια, μέχρι την ηλικία των 40 ετών. Έτσι οι ασθενείς με HNPCC σύνδρομο ( ≥3 άτομα της οικογενείας με Ο-Κ καρκίνο ή σχετιζόμενα νεοπλάσματα, περιλαμβανομένου τουλάχιστον ενός 1ου βαθμού συγγένειας) θα πρέπει να κάνουν κολονοσκόπηση στην ηλικία των 25 ετών και κάθε 2-3 χρόνια μετέπειτα.

Τρέχοντα συγκεντρωτικά δεδομένα υποστηρίζουν τις οδηγίες της  ACS , όσον αφορά την κολονοσκόπηση, ως διαγνωστικής εξέτασης για τους ασθενείς με  MLH1 και  MSH2 μεταλλάξεις. Όμως, γυναίκες με  MSH6 μετάλλαξη έχουν χαμηλότερο κίνδυνο Ο-Κ καρκίνου. Σαν συνέπεια, μία νέα οδηγία έχει προταθεί για τους ασθενείς της ομάδος αυτής. Η κολονοσκόπηση στην ομάδα αυτή να αρχίζει αργότερον, σε ηλικία 30 ετών εν αντιθέσει με την ηλικία των 20-25 ετών. Μετά την ηλικία των 40 ετών, κολονοσκόπηση πρέπει να γίνεται κάθε 1-2 χρόνια. Η στρατηγική αυτή και από πλευράς κόστους είναι αποτελεσματική και μειώνει και τη συχνότητα και τη θνησιμότητα του Ο-Κ καρκίνου του σχετιζόμενου με την κατηγορία των ασθενών αυτών.

ΕΙΚΟΝΙΚΗ ΚΟΛΟΝΟΣΚΟΠΗΣΗ
Στην εικονική κολονοσκόπηση χρησιμοποιείται αξονική τομογραφία προκειμένου να ανασυντεθεί μία τριδιάστατη εικόνα εκπεφυσιομένου και προπαρασκευασμένου παχέος εντέρου. Η εξέταση αυτή έχει προοπτική σαν διαγνωστική εξέταση στην ομάδα με HNPCC. Επίσης, δεν έχει τους κινδύνους ή τα μειονεκτήματα της συμβατικής κολονοσκοπήσεως , όπως βραχεία ύπνωση και διάτρηση. Όμως, εάν ένας πολύπους αποκαλυφθεί με τη συμβατική κολονοσκόπηση έχουμε τη δυνατότητα σύγχρονης αφαιρέσεως και εξετάσεως. Η ευαισθησία της εξετάσεως όσον αφορά τους μικρούς πολύποδες έχει αμφισβητηθεί και μία αρνητική εικονική κολονοσκόπηση μπορεί να μην είναι πραγματικά αρνητική, όσον αφορά την παρουσία πολύποδος. Τρεχόντως, συνιστάται σαν διαγνωστική τεχνική για την ομάδα ασθενών με μετάλλαξη του ΜΜR γονιδίου.

ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΕΞΩΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΚΑΚΟΗΘΩΝ ΝΕΟΠΛΑΣΙΩΝ
Η ανοσοϊστοχημεία (IHC) και η μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) μπορεί να είναι χρήσιμες εξετάσεις στους φορείς μετάλλαξης του MMR γονιδίου, όπως προτείνεται στο Ολλανδικό πρωτόκολλο. (Πίνακας 9)
Στις γυναίκες με σύνδρομο Lynch συνιστάται να έχουν ετήσια εξέταση της πυέλου, υπερηχογραφική εξέταση και μικρές βιοψίες του ενδομητρίου αρχίζοντας από την ηλικία των 30-35 ετών προς διερεύνηση του ενδομητρικού καρκίνου.
Σε γυναίκες που είναι σε κίνδυνο, συνιστάται ετήσιος έλεγχος για καρκίνο του ενδομητρίου αρχίζοντας από την ηλικία των 20-30 ετών. Δεν υπάρχει απόλυτος συναίνεση όσον αφορά την ιδεώδη μέθοδο προληπτικού ελέγχου: λήψη δειγμάτων ενδομητρίου προς κυτταρολογική εξέταση ή βιοψία και διακολπικό υπερηχογράφημα πρέπει να γίνονται ετησίως.
Ετήσιος προληπτικός έλεγχος συνιστάται επίσης και για καρκίνο ωοθηκών. Το διακολπικό υπερηχογράφημα και ο δείκτης 125 ενίοτε χρησιμοποιούνται για προληπτικό έλεγχο στην αρχή της ηλικίας των 25-30 ετών, αλλά οι τεχνικές αυτές δεν είναι ευαίσθητες και αποκαλύπτουν συχνά καρκίνο σε οψιμότερο στάδιο.
Ένας εναλλακτικός τρόπος είναι, γυναίκες σε κίνδυνο να υποστούν χειρουργική επέμβαση και αφαίρεση των οργάνων εκείνων στα οποία αργότερα μπορεί να αναπτυχθεί καρκίνος. Έτσι, επιπροσθέτως προς τη συνιστώμενη παρακολούθηση για ανάπτυξη ενδομητρικού καρκίνου είναι λογικό να συνιστούμε στις γυναίκες που ανήκουν σε οικογένειες με HNPCC να αναζητούν γρήγορη ιατρική συμβουλή και εκτίμηση σε περιπτώσεις ανωμάλων εμμήνων ρύσεων, ασχέτως των αποτελεσμάτων των τελευταίων εξετάσεων παρακολούθησης.
Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα των τελευταίων δεδομένων η εξέταση ρουτίνας του ανωτέρω πεπτικού συστήματος (ΑΠΣ) δεν έχει κανένα όφελος στο σύνδρομο Lynch. Όμως, η εκλεκτική χρήση της ενδοσκόπησης του ΑΠΣ μπορεί να είναι απόλυτα δικαιολογημένη σε υψηλού κινδύνου συγγενείς. Αν και υπάρχουν συγγραφείς που δεν είναι οπαδοί της τακτικής προγραμματισμένης ενδοσκοπικής εκτίμησης του ΑΠΣ στους ασθενείς με HNPCC. Οι περισσότερες επιστημονικές ενώσεις περιλαμβανομένης της διεθνούς ομάδος συνεργασίας στον HNPCC συνιστούν ενδοσκόπηση του ΑΠΣ κάθε 1-2 χρόνια αρχίζοντας στην ηλικία των 30 ετών, σε συγγενείς με κίνδυνο για HNPCC-σχετιζόμενο γαστρικό καρκίνο. Για παράδειγμα η δεύτερη σε συχνότητα αιτία θανάτου είναι ο γαστρικός καρκίνος. Κατά συνέπεια τα άτομα αυτά είναι πιθανόν σε υψηλότερο κίνδυνο από άτομα άλλων λαών. Παρόμοιο επιχείρημα επιλεκτικής παρακολούθησης συγγενών με σύνδρομο Lynch μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα που παρουσιάζουν αδενοκαρκίνωμα λεπτού εντέρου. Παρά την έλλειψη στοιχείων που να υποστηρίζουν κάτι τέτοιο, η ενδοσκοπική παρακολούθηση με εντεροσκόπιο ή εντερική κάψουλα κάθε 1-2 χρόνια θά ήταν δικαιολογημένη σε υψηλού κινδύνου άτομα (Ασιάτες).
Για οικογένειες με ιστορικό όγκων των ουροφόρων οδών, ωφέλιμη θα ήταν η τακτική παρακολούθηση νεφρών και ουρητήρων. Οι οικογένειες αυτές θα πρέπει να υποβάλλονται κάθε 1-2 χρόνια σε υπερηχογράφημα νεφρών, κυστεοσκόπηση, και κυτταρολογική εξέταση ούρων, αρχίζοντας από την ηλικία των 30-35 ετών.
Τρεχόντως, δεν συνιστάται διερεύνηση για καρκίνωμα των χολαγγείων ή του ήπατος. Όμως, το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι γνωστόν ότι συνδέεται με την πολυποδίαση και παιδιά με προγόνους πάσχοντες από το σύνδρομο αυτό ανέπτυξαν ηπατοβλάστωμα. Για οικογένειες με ιστορικό αυτού του τύπου καρκίνο, συνιστώνται ηπατικές δοκιμασίες και διακοιλιακό υπερηχογράφημα του χοληφόρου δένδρου.

ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ
Τα αδενώματα είναι συνήθως λαχνωτά με στοιχεία υψηλόβαθμης δυσπλασίας, τα οποία παρουσιάζουν ένα επιταχυνόμενο ρυθμό κακοήθους μεταλλαγής. Ο Ο-Κ καρκίνος στο HNPCC εμφανίζει επιθετική ιστολογική εικόνα συγκρινόμενος με τον σποραδικό καρκίνο (χαμηλής διαφοροποιήσεως, βλεννώδη, κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ
Η αφαίρεση του κόλου είναι ο μόνος τρόπος να προλάβουμε την ανάπτυξη του Ο-Κ καρκίνου ή να αντιμετωπίσουμε ένα υπάρχοντα καρκίνο.
Διάφορες χειρουργικές τεχνικές είναι στη διάθεση μας τρεχόντως για την αντιμετώπιση του HNPCC.
Οι τρείς συχνότερες χειρουργικές επεμβάσεις είναι οι ακόλουθες:

- Υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση.

- Ολική κολεκτομή με ειλεο-πρωκτική αναστόμωση (και δημιουργία νεο-ληκύθου).

- Ολική ορθο-κολεκτομή και τελική ειλεοστομία.

Υφολική κολεκτομή με ειλεο-ορθική αναστόμωση και μετεγχειρητική παρακολούθηση του ορθού συνιστάται, όταν ο καρκίνος αναπτύσσεται σε ασθενείς με HNPCC. Η επέμβαση αυτή προτείνεται για προφυλακτικούς λόγους σε φορείς με MMR γονιδιακή μετάλλαξη. Η υφολική κολεκτομή με ειλεο-οθρική αναστόμωση προτιμάται έναντι της τμηματικής κολεκτομής ή ημικολεκτομής για τα άτομα με σύνδρομο  Lynch και καρκίνο παχέος εντέρου πάνω από την ορθοσιγμοειδική καμπή.
Αν και η ολική ορθοκολεκτομή με ειλεοπρωκτική αναστόμωση και η ολική ορθοπρωκτοκολεκτομή με ειλεοστομία περιορίζει την ανάγκη για ενδοσκοπική παρακολούθηση, οι επεμβάσεις αυτές επιφυλάσσονται για ασθενείς με  HNPCC που παρουσιάζονται με καρκίνο του ορθού, κυρίως λόγω των ανησυχιών γύρω από τη μετεγχειρητική νοσηρότητα και τη ποιότητα ζωής που θα επακολουθήσει.

ΜΕΤΕΓΧΕΙΡΗΤΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ
Η μετεγχειρητική παρακολούθηση ενδείκνυται μετά από θεραπευτική εκτομή σε ασθενείς με HNPCC, λόγω της υψηλής συχνότητας μετάχρονων καρκίνων, που υπολογίζονται σε 40% στα 10 χρόνια και 72% στα 40 χρόνια, τούτου εξαρτώμενου και από το εναπομείναν μήκος του εντέρου (κόλου) μετά την κολεκτομή. Συνιστάται σιγμοειδοσκόπηση κάθε 1-2 χρόνια μετά υφολική κολεκτομή ή κολονοσκόπηση επίσης κάθε 1-2 χρόνια μετά τμηματική κολεκτομή.
Τα ανωτέρω στοιχεία και οι οδηγίες προκύπτουν από προαναφερθείσες μελέτες που δείχνουν ένα επιταχυνόμενο ρυθμό κακοήθους μεταλλαγής στον HNPCC και από δύο μελέτες μετεγχειρητικής παρακολουθήσεως ασθενών που δείχνουν αυξημένη συχνότητα αναστομωτικών μετάχρονων καρκίνων μέσα σε 2-5 χρόνια (μ.ο. 27 μήνες).

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΚΟΛΕΚΤΟΜΗ
Λόγω της αυξημένης συχνότητας μετάχρονων αναστομωτικών καρκίνων, η προφυλακτική υφολική κολεκτομή ή η ολική κολεκτομή αποτελούν εναλλακτική λύση προς την  κλειστή ενδοσκοπική επιτήρηση του παχέος εντέρου σε άτομα με επιβεβαιωμένες μεταλλάξεις. Αντίθετα προς στις προτάσεις αυτές, υποστηρίζεται, ότι λόγω ατελούς διεισδυτικότητας (incomplete penetrance) 15-20% των κολεκτομών αυτών μπορεί να μην είναι αναγκαίες και ότι οι ασθενείς που υφίστανται προφυλακτική υφολική κολεκτομή παραμένουν σε κίνδυνο αναπτύξεως μετάχρονου ορθικού καρκίνου ή/και εξω-εντερικών κακοηθειών.
Σε μία μελέτη φαίνεται ότι το προσδόκιμο επιβιώσεως μετά ολική ή υφολική κολεκτομή ήταν μεγαλύτερο έναντι της ενδοσκοπικής επιτηρήσεως του παχέος εντέρου, αλλά προϊούσης της ηλικίας το κέρδος έβαινε μειούμενο, όπως επίσης η ποιότητα ζωής ήταν καλύτερη μετά από συντηρητική παρακολούθηση
Επίσης, συγκρινόμενες οι δύο τεχνικές κολεκτομής  ως προς την ανάπτυξη μετάχρονου καρκίνου, η ολική κολεκτομή σαφώς υπερέχει της υφολικής κολεκτομής και μετεγχειρητικής κλειστής ενδοσκοπικής παρακολούθησης.
Επειδή δεν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία που να υποστηρίζουν τη μία προσέγγιση έναντι της άλλης, γενικά προτιμάται επιθετική κλειστή παρακολούθηση, εκτός επιλεκτικών περιπτώσεων, στις οποίες η επιτήρηση δεν είναι εφικτή ή σε ασθενείς με μεταλλάξεις που αρνούνται ενδοσκοπική επιτήρηση, αλλά συγκατατίθενται σε παρακολούθηση του κολοβώματος του ορθού.
Ασχέτως αυτού, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερωθούν γύρω από τα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα κάθε μεθόδου και θα πρέπει να ενθαρρυνθούν να πάρουν μέρος στην τελική απόφαση. Σε τέτοιες περιπτώσεις λόγω του υψηλού ποσοστού μετάχρονων καρκίνων, το κολόβωμα του εντέρου θα πρέπει να εξετάζεται με σιγμοειδοσκόπιση κάθε 1-2 χρόνια.

ΠΡΟΦΥΛΑΚΤΙΚΗ ΟΛΙΚΗ ΥΣΤΕΡΕΚΤΟΜΗ
Οι γυναίκες θα πρέπει να υποβάλλονται σε ετήσια γυναικολογική εξέταση του ενδομητρίου και λήψη βιοψίας (vacuum ή pipel biopsy). Επίσης θα πρέπει να εξετάσουν σοβαρά το ενδεχόμενο της προφυλακτικής ολικής κολεκτομής σε άτομα ηλικίας >50 ετών και ιστορικό HNPCC. Στη συζήτηση θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ψυχολογικές επιδράσεις από την εφαρμογή προφυλακτικής χειρουργικής και οι μακροπρόθεσμες επιδράσεις από την παρατεταμένη θεραπευτική υποκατάστση με οιστρογόνα.
 Επί του παρόντος τα στοιχεία είναι ανεπαρκή για να συμβουλεύσει κανείς ολική υστερεκτομή προκειμένου να ελαττωθεί ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκίνου σε ασθενείς φορείς του MMR γονιδίου. Εξαίρεση σε αυτό αποτελούν γυναίκες με MSH6 μεταλλάξεις, στις οποίες ο κίνδυνος αναπτύξεως ενδομητρικού καρκίνου είναι μεγαλύτερος και κατά συνέπεια ενδείκνυται προφυλακτική υστερεκτομή

ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ
Από παρατηρήσεις έχει υποστηριχθεί ότι η χρήση ορισμένων φαρμακευτικών ουσιών (NSAIDS, ασπιρίνη, ασβέστιο, φυλλικό οξύ, οιστρογόνα, αντιοξειδωτικές ουσίες) μπορεί να προσφέρει ένα είδος χημειοπροφύλαξης στην ανάπτυξη του Ο-Κ καρκίνου. Βέβαια, οι ανωτέρω παρατηρήσεις δεν έχουν στοιχειοθετηθεί πάνω σε σχεδιασμένες μελέτες. Δεν υπάρχουν απόλυτα τεκμηριωμένες μελέτες σε ασθενείς με  HNPCC για να δικαιολογηθεί η χρήση των ανωτέρω ουσιών στις περιπτώσεις αυτές.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Η πενταετής επιβίωση μεταξύ ασθενών με HNPCC υπολογίζεται περίπου 60% συγκριτικά με 40-50% στον σποραδικό Ο-Κ καρκίνο. Οι ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο και MSI (+) αναπτύσσουν όγκους που έχουν ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, όπως εντόπιση στο δεξιό ημιμόριο του παχέος εντέρου, λεμφοκυτταρική διήθηση , χαμηλή διαφοροποίηση, βλεννώδη και κύτταρα δίκην σφραγιστήρος δακτυλίου. Εν τούτοις έχει παρατηρηθεί ότι οι όγκοι αυτοί συνοδεύονται από καλύτερες τιμές επιβιώσεως

Επίσης βασιζόμενοι στο στάδιο, έχει διαπιστωθεί ότι ασθενείς με Ο-Κ καρκίνο προερχόμενοι από οικογένειες με HNPCC έχουν καλύτερη πρόγνωση απ’ότι ασθενείς με σποραδικό Ο-Κ καρκίνο. Το γεγονός αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί ανοσολογικώς . Σε πειραματόζωα έχει διαπιστωθεί ότι οι όγκοι επηρεάζουν την ανοσοαπάντηση, μεταβάλλοντας τους  T-cell υποδοχείς του ξενιστού. Όμως, η ανεπαρκής Τ-λεμφοκυτταρική αντίδραση παρατηρείται σε επί μακρόν υφιστάμενους όγκους σε ζώα, εν αντιθέσει με τους ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους των ασθενών με HNPCC, όπου η ανοσοαπάντηση μπορεί να διατηρείται
Η καλύτερη απόδειξη, ότι η ενδοσκοπική παρακολούθηση είναι ο μόνος οφέλιμος τρόπος στην πρόληψη του Ο-Κ καρκίνου, έρχεται από μελέτες οικογενειών με HNPCC, που παρακολουθήθηκαν επί μακρόν (>15 έτη), και διαπιστώθηκε ότι η συχνότητα αναπτύξεως καρκίνου μειώθηκε κατά 62% στις οικογένειες που παρακολουθήθηκαν εν αντιθέσει με τις οικογένειες που αρνήθηκαν συστηματική παρακολούθηση. Επίσης, η θνητότητα η σχετιζόμενη με την ανάπτυξη καρκίνου κατά την ως άνω περίοδο ήταν μηδενική στην ομάδα που παρακολουθήθηκε εν αντιθέσει με την ομάδα που δεν παρακολουθήθηκε και όπου η θνητότητα η σχετιζόμενη με την ανάπτυξη καρκίνου ανήλθε σε 36%.
Οι Ο-Κ καρκίνοι που συμβαίνουν σε ασθενείς με HNPCC πιστεύεται ότι ξεκινούν από αδενώματα. Όμως, οι πολύποδες αυτοί πιθανόν να είχαν βραχύτερο χρόνο προόδου της αλληλουχίας αδενώματος-καρκινώματος συγκρινόμενης με τον ανάλογο στο γενικό πληθυσμό.
Έτσι για ένα γνωστό φορέα με MLH1 ή MSH2 γονίδιο συνιστάται πλήρης κολονοσκόπηση κάθε 1-2 χρόνια, αρχίζοντας από την ηλικία 20-25 ετών ή 5 χρόνια πριν διαγνωσθεί ο πρώτος Ο-Κ καρκίνος στην οικογένεια. Μετά την ηλικία των 35-40 ετών συνιστάται ετήσια κολονοσκόπηση.
Η εφαρμογή των εξετάσεων του Ο-Κ καρκίνου για ανίχνευση οικογενειών με  HNPCC ή σύνδρομο Lynch θα μπορούσε να αποδώσει μεγάλα οφέλη με αποδεκτό κόστος, ιδιαίτερα σε γυναίκες με μετάλλαξη που συνδέεται με HNPCC ή σύνδρομο Lynch, που αρχίζει τακτική παρακολούθηση και έχει μειωμένη χειρουργική αντιμετώπιση.   

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

H HNPCC είναι ένα σύνδρομο κληρονομούμενο κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα χαρακτήρα και το οποίο ευθύνεται για το 2-5% όλων των Ο-Κ καρκίνων.
Ο Ο-Κ καρκίνος εμφανίζεται στην ομάδα αυτή σε πρωϊμότερη ηλικία απ’ότι στο γενικό πληθυσμό και χαρακτηρίζεται από αυξημένο κίνδυνο αναπτύξεως άλλων καρκίνων, όπως ενδομητρικού καρκίνου και σε μικρότερο βαθμό καρκίνου ωοθηκών, στομάχου, λεπτού εντέρου, ήπατος και χοληφόρων, παγκρέατος, ανώτερου ουροφόρου συστήματος, προστάτη, εγκεφάλου και δέρματος.
Η εξέταση του όγκου (δηλαδή IHC,MSI, γενετική BRAF μετάλλαξη), η κλειστή παρακολούθηση και η προφυλακτική θεραπεία έχουν όλα συμβάλλει στη μείωση των θανάτων των ασθενών με HNPCC ή σύνδρομο Lynch.
Τα οφέλη όλων των στρατηγικών επηρεάζουν πρωταρχικώς τους συγγενείς με μετάλλαξη που συνδέεται με HNPCC. Ιδιαίτερα στις γυναίκες με μετάλλαξη που συνδέεται με HNPCC ή σύνδρομο Lynch και αρχίζουν να έχουν τακτική παρακολούθηση και μείωση έτσι των χειρουργικών επεμβάσεων.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Aarnio M., Mecklin J.P., Aaltonen L.A.,et al. Life-time risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndrome. Int J Cancer, 1995;64(6): 430-433.
2. American Cancer Society. Cancer acts & figures 2008. Atlanta, Ga: American Cancer Society;2008. Available at http://www. cancer.org/Research/Cancer Facts Figures/cancer-facts-figures-2008.
3. American Cancer Society. Available at http://www.cancer.org/index. 2009.
4. Bliss C.M.Jr., Schroy P.C.3rd. Endoscopic diagnosis and  management of hereditary non polyposis colorectal cancer. Curr Opin Gastroenterol  2004;20(5): 468-473.
5. Bonadona V., Bonaïti B., Olschwang S., et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011;305(22): 2304-2310.
6. Boland C.R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010;138(6): 2073-2087.e3.
7. Brentnall,T., Nguyen T., Mealiffe M., et al. Colon cancer screening. Available at http://www.uwgi.org/guidelines/ch_08/ch08txt.htm.  2009.
8. Dunlop M.G., Farrington S.M. , Carothers A D., et al. Cancer risk  associated with germline DNA mismatch repair gene mutations. Hum Mol Genet. 1997;6(1): 105-110.
9. Exelby P.R.,   Filler R.M., Grosfeld J.L. Liver tumors in children in the particular  reference to hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: American Academy of Pediatrics Surgical Section Survey--1974. J Pediatr Surg 1975;10(3): 329-337.
10. Foster J. H. Survival after liver resection for cancer. Cancer 1970;26(3): 493-502.
11. Hamilton S.R., Liu B., Parsons R.E., et al.The molecular basis of Turcot's syndrome. N Engl J Med 1995;332(13): 839-847.
12. Hampel H., Frankel.W.L., Martin E., et al. Screening for the Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). N Engl J Med  2005;352(18): 1851-1860.
13. Hampel H., Franke l.W., Panescu J., et al. Screening for Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) among endometrial cancer patients. Cancer Res 2006;66(15): 7810-7817.
14. Houlston R.S., Murday V., Harocopos C., et al. Screening and genetic counseling for relatives of patients with colorectal cancer in a family cancer clinic. BMJ 1990;301(6748): 366-368.
15. LadabaumU.,Wang G.,Terdiman J., et al. Strategies to identify the lynch syndrome among patients with colorectal cancer: a cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 2011;155(2): 69-79.
16. Lanspa S.J., Jenkins J.X., Cavalieri R.J., et al. Surveillance in Lynch syndrome: how aggressive? AmJ Gastroenterol 1994;89(11):1978-1980.
17. Levin B., Lieberman D.A., McFarland B., et al. for the American Cancer Society Colorectal Cancer Advisory Group; US Multi-Society Task Force; American College. of Radiology Colon Cancer Committee. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology 2008;134(5):1570-1595.
18. Lindor N.M., Petersen G.M., Hadley D.W., et al. Recommendations for the care of individuals with aninherited  predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA  2006;296(12): 1507-1517
19. Locker. G., ed. Colorectal cancer: extracolonic manifestations in HNPCC.Updated April7, 2006. Chicago Center for Jewish Genetic Disorders. Available at http://www .jewish genetics center .org/ professional /colorectal /# HNPCC. Accessed February 20, 2009.
20. Lothe R.A., Peltomaki P., Meling G.I., et al. Genomic in stability in colorectal cancer: relationship to clinicopathological variables and family history. Cancer Res 1993;53(24): 5849-5852.
21. Love R.R., Morrissey J.F. Colonoscopy in asymptomatic individuals with a family history of colorectal cancer. Arch Intern Med  1984;144(11): 2209-2211.
22. Marra G., Boland C.R. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: the syndrome,the genes,and historical perspectives. J Natl Cancer Inst 1995;87(15): 1114-1125.
23. Mecklin J.P., Jarvinen H.J., Peltokallio P. Cancer family syndrome.Genetic analysis of 22 Finnish kindreds. Gastroenterology 1986;90(2):328-333
24. Mizoguchi H., O'Shea J.J., Longo D.L., et al. Alterations in signal transduction molecules in T lymphocytes from  tumor-bearing mice. Science 1992;258 (5089): 1795-1798.
25. de Vostot Nederveen Cappel W.H., Nagengast F.M., Griffioen G., et al. Surveillance for hereditary  nonpolyposis colorectal cancer: a long-term study on 114 families. Dis Colon Rectum 2002;45(12):1588-1594.
26. Ramsey S.D. Screening for the Lynch syndrome.N Engl J Med 2005;353(5):524-5; author reply 524-5.
27. Ramsoekh D., Wagner A.,vanLeerdam M.E., et al. Cancer risk in MLH1, MSH2 and MSH6 mutation carriers; different risk profiles may influence clinical management. Hered Cancer Clin Pract 2009;7(1):17.
28. Renkonen-Sinisalo L., Sipponen P., Aarnio M., et al. No support for endoscopic surveillance for gastric cancer in hereditary non-polyposis colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 2002;37(5): 574-577.
29. Rodriguez-Bigas M.A., Boland C.R., Hamilton S.R., et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome: meeting highlights and Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89(23):1758-1762.
30. Syngal S., Weeks J.C., Schrag D., et al. Benefits of colonoscopic surveillance and prophylactic colectomy in patients with hereditary nonpolyposis colorectal cancer mutations. Ann Intern Med 1998;129(10):787-796.
31. Smith R.A., von Eschenbach A.C., Wender R., et al, for the ACS Prostate Cancer Advisory Committee, ACS Colorectal Cancer Advisory Committee, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001--testing for early lung cancer detection. CA Cancer J Clin  2001;51(1):38-75; quiz 77-80.
32. Stupart D.A.,.Goldberg A., Baigrie R.J., et al. Surgery for colonic cancer in HNPCC:Total versus segmental colectomy. Colorectal Dis  2011; 13(12) :1395-1399.
33. Vasen H.F., Mecklin J.P., Khan P.M., Lynch H.T. The International Collaborative Group onHereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991;34(5):424-5.
34. Vasen H.F., Nagengast F.M., Griffioen G., et al. for The Work Group 'Hereditary non-polyposis-colon-rectum cancers'. [Periodic colonoscopic examinations of persons with a positive family history for colorectal cancer] [Dutch]. Ned Tijdschr Geneeskd.  1999;143(23): 1211-1214.
35. Vasen H.F., Watson P., Mecklin J.P., Lynch H.T. New clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC, Lynch syndrome) proposed by The International Collaborative Group on HNPCC. Gastroenterology 1999;116(6):1453-6.
36. Watson P., Lynch H.T. Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer.Cancer 1993;71(3): 677-685.
37. Weinberger J.M., Cohen Z. , Berk T. Polyposis coli preceded by hepatocellular carcinoma:reportofacase. Dis Colon Rectum 1981;24(4): 296-300.
38. Winawer S., Fletcher R., Rex D., et al. for the Gastrointestinal Consortium Panel. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 2003;124(2): 544-560.
39. Zhang L. Immunohistochemistry versus microsatellite in stability testing for screening colorectal cancer patients at risk for hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Part II. The utility of microsatellite instability testing. J Mol Diagn  2008;10(4): 301-307.