Tuesday 13 November 2012

Μεταστατικός Καρκίνος Παχέος Εντέρου Εκτομή Μεταστάσεων Και Πρόγνωση


ΕΚΤΟΜΗ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ

‘Οπως αναφέρθηκε προηγουμένως η αυστηρή αξιολόγηση του κινδύνου υποτροπής μετά από εκτομή είναι αναγκαία σε κάθε ασθενή για μιά αποτελεσματική προσέγγιση από ογκολογικής χειρουργικής απόψεως. Πράγματι, η ακριβής πρόβλεψη του κινδύνου είναι βασική για τη μεγιστοποίηση του οφέλους από τέτοια επιθετική χειρουργική.
Μία πλειάδα βαθμονομημένων κλιμάκων έχουν προταθεί από διάφορα ινστιτούτα και όλες βασίζονται σε ευκόλως διαθέσιμες παραμέτρους που συνδέονται με την έκταση του πρωτοπαθούς όγκου και τις μεταστάσεις και προσδιορίζουν αδρώς την επιθετικότητα της πορείας της νόσου.
Ενδεχομένως, μία από τις πλέον σχετικές προσπάθειες να καθορίσουν την πρόγνωση μετά τη χειρουργική εκτομή των μεταστάσεων διεξήχθηκε από τους Fong και συν.50 στο Memmorial Sloan Ketering Cancer Center (MSKCC) της Ν.Υόρκης. 
Οι συγγραφείς μετά από μελέτη μίας μεγάλης δεξαμενής 1001 ασθενών διερεύνησαν τα χαρακτηριστικά του πρωτοπαθούς όγκου και των σχετιζομένων μεταστάσεων ή της εξωηπατικής νόσου και αναγνώρισαν 7 παραμέτρους , οι οποίες προέβλεπαν ανεξαρτήτως την έκβαση μετά την εκτομή των μεταστάσεων:

  • Θετικό άκρο εκτομής
  • Παρουσία εξωηπατικής νόσου
  • Αριθμό μεταστάσεων
  • Προεγχειρητικό CEA >200 ng/ml
  • Μέγεθος μεγαλύτερης βλάβης
  • Κατάσταση επιχωρίων-περιοχικών λεμφαδένων
  • Ελεύθερη περίοδο νόσου μεταξύ πρωτοπαθούς όγκου και μεταστάσεων
  • Αμφοτερόπλευροι όγκοι ως μεταβλητές

Περιοριζόμενοι στους 5 παράγοντες, οι οποίοι είναι προσιτοί πριν την εκτομή και μη λαμβάνοντας υπόψη τις παραμέτρους  που αντιπροσωπεύουν απόλυτη αντένδειξη στην εκτομή κατά το χρόνο αυτό (δηλαδή θετικό όριο εκτομής και παρουσία εξωηπατικών μεταστάσεων, τα οποία αμφότερα συνοδεύονται από 1.7 φορές υψηλότερο κίνδυνο θανάτου), αναπτύχθηκε μία κλινική βαθμονομημένη κλίμακα αποδίδουσα ένα βαθμό ανα κριτήριο.
Η κλίμακα αυτή αποδείχθηκε αρκετά προβλέψιμη όσον αφορά την μακροπρόθεσμη έκβαση μετά από χειρουργική των Ο-ΚΗΜ με τον κίνδυνο θανάτου να αυξάνει όταν ο αριθμός των παραγόντων κινδύνου αυξάνει. Στην πραγματικότητα η πρόγνωση ποίκιλλε από ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου με 5ετή επιβίωση 60%, σε ασθενείς και με τα 5 σημεία, στους οποίους η 5ετής επιβίωση ήταν 14%.
Ανάλογη κλίμακα προγνώσεως κινδύνου έχει προταθεί και από άλλους, η οποία βασίζεται σε ανάλογα χαρακτηριστικά με την προηγούμενη κλίμακα προγνώσεως κινδύνου, τα ευρήματα της οποίας έχουν επιβεβαιωθεί σε άλλες μελέτες, όπου διαπιστώνεται μία στατιστικώς σημαντική ταξινόμηση των ασθενών σε σχέση με την επιβίωση, η οποία είναι ιδιαιτέρως εμφανής για ασθενείς κατηγορίας υψηλού κινδύνου (κανένας από τους οποίους ήταν ζωντανός >3 χρόνια).
Τα κριτήρια τα προταθέντα από το MSKCC μπορούν να θεωρηθούν σαν ένα αξιόλογο εργαλείο για την ταξινόμηση των ασθενών πριν την εκτομή, ακόμη και στην εποχή των μοντέρνων θεραπειών. Όμως, θα πρέπει να σημειωθεί ότι η διαθεσιμότης πλέον αποτελεσματικών θεραπειών προσφάτως και η μετακίνηση του χειρουργικού ενδιαφέροντος από την αφαίρεση του όγκου στην παραμονή του ηπατικού παρεγχύματος μετά την επέμβαση έχει αυξήσει τις προσδοκίες να επιτύχουμε μία δυνητικώς οριστική θεραπεία σε μεγάλο ποσοστό ασθενών.
Συνεπώς η κλίμακα κινδύνου θα πρέπει να αποτελεί οδηγό στην επιλογή ασθενών και στην κατανομή τους σε θεραπευτικά σχήματα, αλλά αυτό δεν θα πρέπει να αποτελεί αντένδειξη για χειρουργική θεραπεία.
Έτσι, υπάρχει η ανάγκη για άλλους μοριακούς δείκτες, οι οποίοι θα προβλέπουν την έκβαση των ασθενών με μεταστατικό Ο-Κ καρκίνο, όταν ενσωματώνονται με άλλες συμβατικές κλίμακες. Επί του παρόντος, τα στοιχεία όσον αφορά την επίπτωση των διαφόρων βιολογικών παραμέτρων στη πορεία του Ο-Κ καρκίνου δε οδηγούν σε ασφαλή συμπεράσματα.
Λόγω της σχετικότητας της θεραπείας με anti-EGFR παράγοντες η μετάλλαξη του  Κ-ras γονιδίου συνιστά βασικό στοιχείο προς εξέταση στην αντιμετώπιση του μεταστατικού Ο-Κ καρκίνου και κατά συνέπεια αντιπροσωπεύει καθοριστικό παράγοντα στη πορεία της νόσου. Όμως, τα στοιχεία που υποστηρίζουν ένα προγνωστικό ρόλο των K-ras μεταλλάξεων είναι αμφιλεγόμενα. Μερικοί συγγραφείς πρόσφατα βρήκαν ότι η K-ras μετάλλαξη είναι ένας ανεξάρτητος παράγων στη πρόγνωση  της ελεύθερης νόσου επιβιώσεως (DFS) και κάτι πολύ ενδιαφέρον, φαίνεται να συνδέεται με την προτίμηση στην εμφάνιση πνευμονικών παρά ηπατικών μεταστάσεων.
Η σύνδεση μεταξύ K-ras μετάλλαξης και πνευμονικών μεταστάσεων έχει επιβεβαιωθεί και από άλλους, που βρήκαν ότι η μετάλλαξη του Κ-ras γονιδίου στον πρωτοπαθή όγκο συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο μεταστάσεων στους πνεύμονες και τον εγκέφαλο, χωρίς να τροποποιεί τον κίνδυνο ηπατικών μεταστάσεων. Η παρατήρηση αυτή θα είχε ενδιαφέρον προκειμένου να διαφοροποιήσουμε στρατηγικές παρακολουθήσεως μετά από εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου, αλλά στη πραγματικότητα είναι λιγότερο σχετικές σε μεταστατικούς ασθενείς προς χειρουργική επέμβαση.
Αλλοι ερευνητές βρήκαν, ότι όγκοι με K-ras μετάλλαξη είχαν βραχύτερο ελεύθερο νόσου χρόνο από τη διάγνωση του όγκου μέχρι την εμφάνιση μεταστάσεων στο ήπαρ ή πολλαπλών ηπατικών μεταστάσεων και ότι συνοδεύονται από μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής απ’ότι οι K-ras wilde type όγκοι μετά την εκτομή της πρωτοπαθούς εστίας  ή μικρότερη ολική επιβίωση στην περίπτωση προχωρημένης καταστάσεως. Όμως, τα αποτελέσματα αυτά είναι σε αντίθεση με εκείνα που έχουν αναφερθεί από άλλους ερευνητές για εξαιρεθέντες Ο-Κ καρκίνους σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ.
Συνεπώς, παρά το ότι έχουν αναφερθεί ενδιαφέροντα αποτελέσματα, φαίνεται ότι είναι δύσκολο να καταλήξουμε σε συμπεράσματα, όσον αφορά την κατάσταση του K-ras γονιδίου στο καθορισμό της προγνώσεως ασθενών με Ο-Κ καρκίνο και επακολούθως να ενσωματώσουμε τέτοια παράμετρο στην αντιμετώπιση των Ο-Κ μεταστάσεων εκτός από τον προγνωστικό τους ρόλο για χορήγηση anti-EGFR παραγόντων επί του παρόντος.
Στοιχεία που υποστηρίζουν τον προγνωστικό ρόλο της BRAF-V600E μετάλλαξης είναι περισσότερο πειστικά. Κατά προσέγγιση, 10% όλων των περιπτώσεων φιλοξενούν BRAF μετάλλαξη και όλοι συμφωνούν ότι οι περιπτώσεις αυτές έχουν ιδιαίτερα κακή πρόγνωση, ανεξαρτήτως της εφαρμοσθείσης θεραπείας.  Τρεχόντως, δεν υπάρχουν στοιχεία για το ρόλο της BRAF μεταλλάξεως σαν προγνωστικού παράγοντος στη χειρουργική των Ο-Κ μεταστάσεων. Όμως, η ισχυρή προγνωστική αξία της στο γενικό πληθυσμό των ασθενών με Ο-Κ μεταστάσεις (πιθανόν και προγνωστικός ρόλος για  anti-EGFR παράγοντες) παρακινεί τους κλινικούς ιατρούς να εξετάζουν προσεκτικά την παράμετρο αυτή, όταν αποφασίζουν στην επιλογή των 1ης γραμμής θεραπείας φαρμάκων. Στη πραγματικότητα αυτό  θα μπορούσε να αποδειχθεί ουσιώδες για επιτυχή μακροπρόθεσμη έκβαση ή για δευτερογενή εκτομή μεταστάσεων.
Η χρήση τετραπλού χημειοθεραπευτικού  σχήματος (5FU, Oxaliplatin,  Leucovorin, Irinotecan,‘FOLFOXIR’) και αντιαγγειογενετικού παράγοντος (BevacizumabBev’) σε ασθενείς με BRAF μετάλλαξη είχε συγκρίσιμα αποτελέσματα με ασθενείς με BRAF-Wilde Τype, όσον αφορά το βαθμό ανταποκρίσεως (RR; 90% vs 75%), την ελεύθερη προόδου της νόσου επιβίωση (PFS; 12.8  vs 13.1 μήνες), την ολική επιβίωση (OS; 23.8 vs 30.9 μήνες) και τις δευτερογενείς επεμβάσεις των μεταστάσεων ( 20%  vs 29%), που υποδηλώνουν ότι ένας δυναμικότερος 1ης γραμμής συνδυασμός χημειοθεραπευτικών μπορεί να είναι η καλύτερη επιλογή σε αυτή την κακής προγνώσεως υποομάδα.